Complementation of the Yeast Model System Reveals that Caenorhabditis elegans OCT-1 Is a Functional Transporter of Anthracyclines
Notice bibliographique
Résumé
The yeast plasma membrane protein Agp2 belongs to the family of amino acid transporters. It acts as a regulator that controls the expression of several uptake transporter genes such as DUR3 and SAM3 encoding two high-affinity polyamine permeases. agp2Δ mutants display extreme resistance to several cationic compounds including polyamines, the anticancer agent bleomycin, and cationic antifungal peptides. We propose that Agp2 might be involved in regulating the uptake of other cationic anticancer drugs. To date, an uptake transporter has not been reported for anthracyclines, a family of chemotherapeutic agents that are used for treating adult patients with acute myeloid leukemia. Herein, we develop assay conditions to monitor the uptake of the anthracycline doxorubicin into yeast cells and demonstrate for the first time that Agp2 is required for the drug uptake. Deletion of both the DUR3 and SAM3 genes reduced doxorubicin uptake, but not the deletion of either gene alone, while the agp2Δ mutant was severely compromised, suggesting that Agp2 controls the drug uptake via Dur3 and Sam3 and at least one additional transporter. Overexpression of DUR3 or SAM3 from the endogenous promoter rescued doxorubicin uptake into the sam3Δdur3Δ double mutant, consistent with a role for these transporters in the uptake of anthracyclines. We further show by cross-species complementation analysis that expression of the Caenorhabditis elegans oct-1 gene encoding an organic cation transporter restored full doxorubicin uptake in the agp2Δ mutant. Four separate variants of CeOCT-1 derived by substituting the amino acid residues Gln15, Cys31, Gln109 and Lys300 with alanine were stably expressed, but did not mediate doxorubicin uptake into the agp2Δ mutant. Moreover, we show that overexpression of CeOCT-1 sensitized parent yeast cells to doxorubicin, suggesting that CeOCT-1 related members might be key transporters to facilitate entry of anthracyclines into human cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».