Regulation of Cholesterol Homeostasis by Hedgehog Signaling in Osteoarthritic Cartilage
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE: With no effective therapies to attenuate cartilage degeneration in osteoarthritis (OA), the result is pain and disability. Activation of hedgehog (HH) signaling causes changes related to the progression of OA, with higher levels of Gli-mediated transcriptional activation associated with increased disease severity. To elucidate the mechanism through which this occurs, this study sought to identify genes regulated by HH signaling in human OA chondrocytes. METHODS: Using human OA cartilage samples, microarray analyses were performed to detect changes in gene expression when the HH pathway was modulated. Results were analyzed for differentially expressed genes, grouped into functional networks, and validated in independent samples. To investigate the effects of chondrocyte-specific sterol accumulation, we generated mice lacking Insig1 and Insig2, which are major negative regulators of cholesterol homeostasis, under Col2a1 regulatory elements. RESULTS: HH signaling was found to regulate genes that govern cholesterol homeostasis, and this led to alterations in cholesterol accumulation in chondrocytes. A higher level of Gli-mediated transcription resulted in accumulation of intracellular cholesterol. In genetically modified mice, chondrocyte-specific cholesterol accumulation was associated with an OA phenotype. Reducing cholesterol accumulation attenuated the severity of OA in mice in vivo and decreased the expression of proteases in human OA cartilage in vitro. CONCLUSION: HH signaling regulates cholesterol homeostasis in chondrocytes, and intracellular cholesterol accumulation contributes to the severity of OA. Our findings have therapeutic implications, since reduction of HH signaling reversed cholesterol accumulation and statin treatment attenuated cartilage degeneration.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».