A phase I study of sorafenib and RAD001 for metastatic clear cell renal cell carcinoma
Notice bibliographique
Résumé
5104 Background: Both RAD001 and sorafenib have activity against advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). Inhibition of both mTOR and angiogenesis may improve outcomes; therefore, a phase I trial combining sorafenib and RAD001 was undertaken. Methods: Cohorts of 3 or 6 patients with ccRCC were treated with a 7 day run-in period of sorafenib 400 mg PO BID continuously followed by RAD001 (dose level I: 2.5 mg, dose level II: 5 mg) PO QD and sorafenib 400 mg PO BID continuously. Pharmacokinetic sampling of sorafenib was obtained on day -1, and of both RAD001 and sorafenib on day 15 of combination therapy. Dose-limiting toxicity (DLT) was defined as occurring within the first 28 days of therapy. Results: Fifteen patients with a median age of 65 (range 51–75) have been enrolled. Two patients were not evaluable for response or DLT evaluation. Five pts were treated with sunitinib previously. Zero of 6 pts on dose level 1 experienced a DLT. Two of 9 pts treated at dose level II have experienced protocol-defined DLTs (grade 4 uric acid and grade 3 lipase with grade 2 pancreatitis). Independently-reviewed best objective responses in 13 evaluable pts include 3 confirmed partial responses (10, 17+, and 23+ months), 6 stable disease (2+, 4+, 4.5, 6+, 13, and 23+ months), and 4 progressive disease. Steady state dosing of RAD001 demonstrated a steady state AUC0–24h of RAD001 of 193.3 (± 32.9) ng h/mL at a dosage of 5 mg QD, comparable to the single agent 5 mg QD steady state dosing AUC0–24h of 238 (± 77) ng h/mL, suggesting there is no pharmacokinetic interaction between RAD001 and sorafenib. Linear pharmacokinetics between the 2.5 and 5 mg QD dosages of RAD001 were observed. The AUC0–24h of sorafenib was not significantly changed by concomitant dosing with RAD001 with a steady state AUC0–24h of 134600 (±42072) ng h/mL pre-RAD001 and a post-sorafenib steady state AUC0–24h of 131451 (±53838) ng h/mL. Conclusions: Combination therapy with sorafenib and RAD001 is safe and feasible. No clinically relevant pharmacokinetic interaction was observed. Activity for the combination has been observed and a phase II study is planned at the 5 mg QD dosage of RAD001. No significant financial relationships to disclose.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».