New aryl chloroethylureas derivatives that inhibit cancer cell growth target thioredoxin-1 and abolish its nuclear translocation
Notice bibliographique
Résumé
AACR Annual Meeting-- Apr 14-18, 2007; Los Angeles, CA 3208 Aryl Chloroethylureas (CEU) are protein “soft” alkylating agents displaying potent antineoplastic properties. We previously showed that CEU alkylate β-tubulin and interfered with the microtubule network polymerization process. Some CEU such as CEU-025 don’t alkylate β-tubulin but remains cytotoxic. The objective of our research was to identify the protein(s) targeted by CEU-025 and to study its antiproliferative mechanism of action. Two dimension gel analysis of protein extracted from MDA-MB 231 cells exposed to [14C]-CEU-025 revealed a radioactive 14-kDa protein. Mass spectrometry has identified the protein as thioredoxin-1 (Trx-1), a major redox signalling protein catalyzing the reduction of protein cysteinyl residues. Western blot analysis with a specific Trx-1 antibody confirmed that Trx-1 is target by CEU-025. Other CEU derivatives were found to bind covalently to Trx-1 as demonstrated by competition assays using [14C]-CEU-025. Unexpectedly, Trx-1 exposed to CEU-025 does not decrease significantly its catalytic activity to reduce disulphide bonds in vivo and in vitro as determined using the insulin reduction assay. CEU-025, in contrast to iodoacetic acid, doesn’t alkylated the Trx-1 cysteinyl residues as confirmed using the diamide-mediated oxidation assay. Trx-1, upon its translocation to the nucleus, is known to increase the transcriptional activity of various transcription factors. Therefore, we studied the intracellular distribution of Trx-1 in HT1080, M21 and MCF-7 cells, in response to CEU-025 exposure. CEU-025 inhibits drastically the nuclear translocation of Trx-1 in these cancer cell lines. In contrast, neither exposure with classical antineoplastic such as paclitaxel, cisplatin, daunorubicin or chlorambucil nor with the Trx-1 inhibitor PX-12 inhibited Trx-1 nuclear translocation. We hypothesized that CEU-025-mediated Trx-1 nuclear depletion dramatically decreased the expression level of various genes. To assess this, microarray experiments were performed on M21 cells exposed or not to CEU-025. Preliminary analysis indicated that several genes are down regulated in response to the drug. Ongoing RT-PCR expression analyses are being carried out to confirm the identity and the expression changes observed by microarray experiments.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».