The<i>Cables1</i>Gene in Glucocorticoid Regulation of Pituitary Corticotrope Growth and Cushing Disease
Notice bibliographique
Résumé
CONTEXT: Cushing disease (CD) is due to pituitary corticotrope adenomas that produce unrestrained ACTH secretion and have lost the negative feedback exerted by glucocorticoids (GCs). GCs also restrain corticotrope proliferation, and the mechanisms of this inhibition are poorly understood. OBJECTIVE: The aim of the study was to identify cell cycle regulatory genes that are regulated by GCs and the glucocorticoid receptor and to assess regulatory genes that have a rate-limiting action on corticotrope proliferation and may be disregulated in CD. DESIGN: The mouse corticotrope tumor cells AtT-20 were used to identify GC-regulated genes that contribute to control of cell cycle progression. Surgery sections from patients with CD were used to assess expression of CABLES1 in corticotrope adenomas. METHODS: Gene expression profiling, small interfering RNA knockdowns, cell cycle analyses, and genetic manipulations were performed in AtT-20 cells. Sequencing of chromatin immunoprecipitation for pituitary-restricted transcription factors and RNA polymerase II were used to identify regulatory elements and genes that bind GR and are direct transcriptional targets. A panel of previously well-characterized corticotrope adenomas was used to correlate expression of CABLES1 with that of other markers. RESULTS: GCs altered expression of 3 positive and 3 negative regulators of cell cycle progression. Two Myc genes (L-Myc and N-Myc) and E2F2 are repressed by GCs, whereas genes for the negative regulators of the cell cycle, Gadd45β, Gadd45γ, and Cables1 are activated by GCs. Cables1 small interfering RNA knockdown strongly stimulates AtT-20 cell proliferation and antagonizes the growth inhibition produced by GCs. The Gadd45 and Cables1 genes have the hallmarks of direct GC targets. CABLES1 is expressed in normal human pituitary cells, but expression is lost in ∼55% of corticotrope adenomas, and this is strongly correlated with the loss of p27(Kip1) expression. CONCLUSIONS: CABLES1 is a critical regulator of corticotrope proliferation that defines a pathway often inactivated in CD and links proliferation to GC resistance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».