Dasatinib sensitizes chronic lymphocytic leukemia lymphocytes to chemotherapeutic agents
Notice bibliographique
Résumé
AACR Annual Meeting-- Apr 14-18, 2007; Los Angeles, CA 4753 B-cell chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common leukemia in adults. CLL is characterized by the accumulation in the blood of affected patients of mature quiescent B-lymphocytes. At an early stage of the disease, B-lymphocyte accumulation occurs likely as a consequence of an undefined defect in the apoptotic machinery rather than an increased proliferation of leukemic cells. While the patients often initially respond to conventional treatment with chlorambucil or fludarabine they eventually become resistant to the drugs. De novo and acquired resistance to chemotherapy in CLL have been associated with alterations in apoptosis mediated by the presence of p53 mutations, alterations in the expression of anti-apoptotic factors and/or pro-apoptotic factors and altered DNA repair (alterations in the Rad51-related homologous recombinational pathway and the non homologous endjoining DNA repair pathway). Recently we have shown that inhibition of DNA repair sensitize CLL lymphocytes from treated and untreated patients to chlorambucil and fludarabine, using these drugs in combination with the c-abl inhibitor, Gleevec (Imatinib). Here we report that in vitro the c-abl/src kinase inhibitor Dasatinib: (1) is toxic to CLL lymphocytes and (2) when used at sublethal concentrations sensitizes CLL lymphocytes to chlorambucil and fludarabine. We assess the effect of the drugs alone or in combination using the MTT assay 72 hours after treatment in purified lymphocytes from 30 treated and untreated CLL patients. Dasatinib IC50 ranged from 0.03 to 80 μM. In all cases, when used at sublethal concentrations, Dasatinib sensitized CLL-lymphocytes to chlorambucil and fludarabine irrespectively of the clinical status of the patients. Our results using western blot and flow cytometry analysis with specific antibodies against phospho-Lyn and phospho-c-abl suggest that the effect of Dasatinib on CLL-lymphocytes survival, when used alone or in combination with chlorambucil or fludarabine, is mediated through the inhibition of those kinases. Moreover, Dasatinib specifically inhibits the repair of chlorambucil-induced DNA damage through the inhibition of c-abl kinase.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».