Abstract 17301: Increased Pulmonary Vascular and Systemic Response to Chronic Hypoxia in Sirtuin 1 Mutant Mice: a Role for Hypoxia-inducible Factor-3α?
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Pulmonary Hypertension is caused by occlusive remodelling of pulmonary arterioles leading to increased pulmonary vascular resistance, right ventricle hypertrophy and eventually failure. Sirtuin-1 (Sirt1) is an NAD+-dependent deacetylase that has been strongly implicated in endothelium homeostasis in systemic vessels, but little is known about its role in hypoxia sensing. Hypothesis: We assessed the hypothesis that absence of Sirt1 catalytic activity is detrimental to the hypoxic response in mice. Methods: Mice lacking Sirt1 catalytic activity (sirt1Y/Y, H355Y) and their wild type (WT) littermates were exposed to chronic hypoxia (10% O2) for 1, 7 or 21 days. Results: Sirt1Y/Y exhibited an exaggerated increase in right ventricle systolic pressure, apparent within the first week of hypoxic exposure, which progressively increased over the 3 week CH exposure period (42±2 sirt1Y/Y vs. 30±1 WT; n=27/group, p< 0.001). Right ventricular hypertrophy, assessed by the RV/LV+S weight ratio, was also increased (Day 21: 0.56±0.01 sirt1Y/Y vs. 0.43±0.01 WT, n=27/group; p< 0.001). Hemtaocrit levels were similar in Sirt1Y/Y and WT mice at baseline; however, there was a delayed increase after three weeks of CH in Sirt1Y/Y mice relative to WT mice (71±2% sirt1Y/Y vs. 63±1% WT, n=17/group; p<0.001). Plasma levels of erythropoietin (EPO), assessed by ELISA at each time point, were markedly increased at Day 7 in Sirt1Y/Y vs. WT mice (492±240 vs. 81±16pg/mL, respectively; n=7-9, p< 0.05) but normalized at later time points (Day 21: 75±9 sirt1Y/Y vs. 96±12pg/mL WT; n=4/group). Surprisingly, expression of both HIF1α and 2α mRNA was decreased in mutant mice lungs during chronic hypoxia at all time points, as was the expression of several HIF1/2α responsive target genes. However, there was a dramatic increase in HIF3α in Sirt1 mutant vs. WT lungs, which has been implicated both in repression of other HIFs as well as in directly mediating hypoxic signaling. Conclusions: Loss of Sirt-1 deacetylation activity led to an exaggerated pulmonary and systemic response to hypoxia, consistent with a role for Sirt1 in hypoxia sensing and/or signaling. As well, our data suggest that HIF3α is a novel downstream target for Sirt1 in the regulation of the response to chronic hypoxia.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,002 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».