Comparative metabonomic analysis of hepatotoxicity induced by acetaminophen and its less toxic meta-isomer
Notice bibliographique
Résumé
The leading cause of drug-induced liver injury in the developed world is overdose with N -acetyl- p -aminophenol (APAP). A comparative metabonomic approach was applied to the study of both xenobiotic and endogenous metabolic profiles reflective of in vivo exposure to APAP (300 mg/kg) and its structural isomer N -acetyl- m -aminophenol (AMAP; 300 mg/kg) in C57BL/6J mice, which was anchored with histopathology. Liver and urine samples were collected at 1 h, 3 h and 6 h post-treatment and analyzed by 1 H nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy and gas chromatography–mass spectrometry (liver only). Histopathology revealed the presence of centrilobular necrosis from 3 h post-APAP treatment, while an AMAP-mediated necrotic endpoint was not observed within the timescale of this study, yet two of five treated mice showed minimal centrilobular eosinophilia. The 1 H-NMR xenobiotic metabolic profile of APAP-treated animals comprised of mercapturate (urine and liver) and glutathionyl (liver) conjugates detected at 1 h post-treatment. This finding corroborated the hepatic endogenous metabolic profile which showed depletion of glutathione from 1 h onwards. In contrast, AMAP glutathionyl conjugates were not detected, nor was AMAP-induced depletion of hepatic glutathione observed. APAP administration induced significant endogenous hepatic metabolic perturbations, primarily linked to oxidative and energetic stress, and perturbation of amino acid metabolism. Early depletion of glutathione was followed by depletion of additional sulfur-containing metabolites, while altered levels of mitochondrial and glycolytic metabolites indicated a disruption of energy homeostasis. In contrast, AMAP administration caused minimal, transient, distinct metabolic perturbations and by 6 h the metabolic profiles of AMAP-treated mice were indistinguishable from those of controls.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».