Neuroinflammation-Induced Interactions between Protease-Activated Receptor 1 and Proprotein Convertases in HIV-Associated Neurocognitive Disorder
Notice bibliographique
Résumé
The proprotein convertases (PCs) furin, PC5, PACE4, and PC7 cleave secretory proteins after basic residues, including the HIV envelope glycoprotein (gp160) and Vpr. We evaluated the abundance of PC mRNAs in postmortem brains of individuals exhibiting HIV-associated neurocognitive disorder (HAND), likely driven by neuroinflammation and neurotoxic HIV proteins (e.g., envelope and Vpr). Concomitant with increased inflammation-related gene expression (interleukin-1β [IL-1β]), the mRNA levels of the above PCs are significantly increased, together with those of the proteinase-activated receptor 1 (PAR1), an inflammation-associated receptor that is cleaved by thrombin at ProArg41↓ (where the down arrow indicates the cleavage location), and potentially by PCs at Arg41XXXXArg46↓. The latter motif in PAR1, but not its R46A mutant, drives its interactions with PCs. Indeed, PAR1 upregulation leads to the inhibition of membrane-bound furin, PC5B, and PC7 and inhibits gp160 processing and HIV infectivity. Additionally, a proximity ligation assay revealed that furin and PC7 interact with PAR1. Reciprocally, increased furin expression reduces the plasma membrane abundance of PAR1 by trapping it in the trans-Golgi network. Furthermore, soluble PC5A/PACE4 can target/disarm cell surface PAR1 through cleavage at Arg46↓. PACE4/PC5A decreased calcium mobilization induced by thrombin stimulation. Our data reveal a new PC-PAR1-interaction pathway, which offsets the effects of HIV-induced neuroinflammation, viral infection, and potentially the development of HAND.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».