P‐190: GABA‐dependent pathways in the neuroprotective effect of tramiprosate against amyloid‐β toxicity
Notice bibliographique
Résumé
Tramiprosate (3-amino-1-propanesulfonic acid), currently in phase III clinical trials for Alzheimer's disease, was shown to bind to soluble amyloid-β (Aβ) involved with amyloid deposition in the brain and to be neuroprotective against Aβ-mediated toxicity. Because tramiprosate is structurally related to the neurotransmitter γ-amino butyric acid (GABA), we assessed the involvement of GABAA receptors (GABAAR) in the neuroprotective effect of tramiprosate. The binding affinity of tramiprosate to the GABAAR was determined using a competitive binding assay on crude rat brain membranes employing H-muscimol, a potent GABAAR agonist. To establish whether tramiprosate behaves as a functional agonist at the GABAAR on primary rat neurons, we measured membrane potential depolarization and calcium influx triggered by GABAergic drugs or allopregnanolone (neurosteroid). The neuroprotective activity of tramiprosate was assessed on Aβ42-induced caspase 3/7 activation. We show that tramiprosate bound to the GABAAR with high affinity (Ki ∼ 18 nM) as compared to taurine, a structural analog (Ki ∼ 70 μM) and other structurally similar molecules. Tramiprosate, muscimol and allopregnanolone, but not taurine, induced a dose-dependent membrane depolarization and calcium flux. The affinity of these GABAergic compounds for the GABAAR correlated with their EC50 in the membrane potential assay. The effect of tramiprosate was significantly decreased when neurons were pretreated with GABAAR antagonists (bicucculine, picrotoxin) confirming the specificity of these responses for the GABAAR. Finally, tramiprosate and muscimol decreased basal and Aβ42-induced caspase 3/7 activity. The effect of tramiprosate on Aβ-induced caspase 3/7 activation was significantly reduced by pretreating the cells with specific GABAAR antagonists. These results demonstrate that tramiprosate behaves as a functional agonist for the GABAAR, and this GABAergic activity may be involved in the neuroprotective effects against Aβ-induced caspase 3/7 activation in rat primary neurons. Tramiprosate was also reported to be neuroprotective in rat neurons at least in part via inhibition of Aβ42-induced ERK1/2 activation by a GABAA-independent mechanism (see Fallon et al., poster presentation at this meeting). Together, these results demonstrate that the neuroprotective actions of tramiprosate involve at least two independent and potentially complementary mechanisms, one GABAergic and the other non-GABAergic.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».