Regulation of Cytochrome P450 3A4 in Non‐Alcoholic Fatty Liver Disease by Fibroblast Growth Factor 21
Notice bibliographique
Résumé
Non‐alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common cause of liver disease affecting approximately one third of adults. For a majority of NAFLD patients, the associated metabolic syndrome necessitates drug therapy for management of diabetes, dyslipidemia and hypertension. Interestingly, while many drugs used by patients with NAFLD are eliminated from the body by hepatic drug metabolism, little is known regarding the effect of steatosis on hepatic drug metabolism and drug response. We have previously shown that Cytochrome P450 (CYP) 3A4 metabolic activity and expression are reduced in patients with NAFLD as well as in mouse and in vitro models of hepatic steatosis. Here, we investigated the role of the lipid‐ and glucose‐modulating hormone, Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21), in the molecular mechanism regulating CYP3A4 expression in NAFLD. We confirmed that levels of circulating FGF21 are elevated in NAFLD patients. Using a cultured, human hepatoma cell (Huh7) model, we found forced steatosis caused a 4‐fold induction of FGF21 expression and a 50% decrease in CYP3A4 mRNA. Chemical inhibition of the canonical MAPK/ERK phosphorylation cascade triggered by FGF21, resulted in increased CYP3A4 expression. FGF21 treatment was associated with decreased nuclear localization of the CYP3A4 gene‐regulating transcription factors PXR, CAR. Moreover, transcription factor binding to the CYP3A4 promoter was reduced with FGF21 treatment. We conclude that FGF21 is involved in decreased hepatic drug metabolism in NAFLD. These findings are expected to provide the basis for further studies aimed at optimizing pharmacotherapy in NAFLD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».