Downregulation of XIAP expression induces apoptosis and sensitizes a panel of pediatric tumor cells to cytotoxic agents
Notice bibliographique
Résumé
B25 Cancer is one of the most common causes of death in children. Traditionally pediatric cancers have been treated, with reasonable success, by a range of cytotoxic agents. However, several tumor types fail to respond to conventional therapy and remain resistant to cytotoxic agents. One explanation for this is the inability of the cells to successfully execute the apoptotic pathway in response to cytotoxic drug exposure. The endogenous inhibitor of apoptosis proteins (IAP’s) function by inhibiting effector (-9) and initiator (-3 and -7) caspases. Interestingly, the X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) is observed to be overexpressed in several tumor types. Furthermore, down regulation of XIAP sensitises adult tumor cells to chemotherapeutic agents and radiotherapy. In adult cells, a novel XIAP antisense oligonucleotide (ASO), AEG 35156 (Aegera Therapeutics Inc.), had been shown to induce cell death, sensitise cells to cytotoxics and delay growth of tumor xenografts. AEG 35156 is currently in adult Phase I clinical trials in North America and the UK. A role for XIAP in pediatric tumors has not been elucidated but high expression levels correlate with poor survival in childhood AML. We have screened a panel of pediatric cancer cell lines and shown that XIAP is widely expressed. In order to study the role of XIAP in pediatric cancer cell lines, we have used the novel XIAP ASO, AEG 35156, and demonstrated that XIAP can be down regulated in osteosarcoma, neuroblastoma, rhabdomyosarcoma and Ewing’s sarcoma cells. We have observed that in response to AEG 35156 there is an increase in cell death. Subsequent analysis demonstrated increased levels of cleaved caspase 3 and PARP suggesting the cell death observed was due to apoptosis. In long term clonogenic assays, AEG 35156 sensitized 791T (osteosarcoma), SH-SY5Y (neuroblastoma) and A673 (Ewing’s sarcoma) to clinically relevant cytotoxic agents. We are currently extending our in vitro panel of cell lines and evaluating the XIAP ASO in pediatric xenografts models as a single agent and in combination with cytotoxics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».