Functional synergism between IGF-IR tyrosine kinase and NPM-ALK oncogene identifies a novel role of IGF-IR in malignant lymphoma.
Notice bibliographique
Résumé
C89 Deregulated IGF-IR signaling induces significant pathogenetic effects in a variety of human epithelial carcinomas including those of the breast, prostate, ovary, and lung. Despite that it promotes the growth of stimulated hematopoietic cells; a specific role of IGF-IR in lymphoid malignancies has not been identified. The full-length anaplastic lymphoma kinase (ALK) is a receptor tyrosine kinase of the insulin receptor superfamily. In humans, physiologic expression of ALK is restricted to embryonic cells of neural origin. A subset of T-cell lymphoma, identified according to the WHO classification scheme as ALK+ anaplastic large-cell lymphoma, harbors the t(2;5)(p23;q35), which involves ALK and NPM genes. This translocation generates the chimeric protein NPM-ALK that possesses constitutively active ALK. NPM-ALK-expressing T-cell lymphoma is an aggressive type of malignant lymphoma with a tendency to affect children and young adults. Despite initial response to current therapeutic modalities, 30% - 40% of the patients relapse and some eventually succumb. In the present study, we explored a role of IGF-IR in NPM-ALK-expressing T-cell lymphoma. Our results demonstrate that IGF-IR and its ligand IGF-I are widely expressed in NPM-ALK-expressing lymphoma cell lines and primary tumors. In addition, several of these cell lines release IGF-I in an autocrine fashion. We also identified novel functional collaborations between IGF-IR and NPM-ALK by which the 2 molecules reciprocally interact to maintain their phosphorylation status. In further support of the role of IGF-IR, IGF-I enhanced the viability of serum-deprived NPM-ALK-expressing T-cell lymphoma cell lines and salvaged these cells from apoptotic death. Selective targeting of IGF-IR induced concentration- and time-dependent apoptotic cell death and cell cycle arrest, and decreased proliferation and colony formation of NPM-ALK-expressing T-cell lymphoma cells. These effects were due to downregulation of pAKT, pSTAT3, Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1, and upregulation of p21. The negative effects of IGF-IR blockade on NPM-ALK-expressing T-cell lymphoma cells could also be attributed to the decrease or increase in the binding of the transcription modulators STAT3 or FKHR to DNA, respectively. Our results identify for the first time a novel and direct role of IGF-IR in any type of malignant lymphoma. In addition, these findings increase current knowledge of the biology of IGF-IR and NPM-ALK. Importantly, these findings carry significant therapeutic implications as they identify IGF-IR as a legitimate molecular target in NPM-ALK-expressing T-cell lymphoma, and probably in other types of malignant lymphoma in the future.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
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