Restoring DF508-CFTR trafficking and activity with epigenetic modifiers
Notice bibliographique
Résumé
Cystic fibrosis (CF) is an early onset disease characterized by a defect in the apical chloride channel, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). The most common disease causing mutation is a 3 basepair deletion resulting in loss of Phe 508 (ΔF508), which leads to misfolding and efficient endoplasmic reticulum associated degradation (ERAD) of the protein, a hallmark of misfolding diseases. Recently epigenetic modifiers have been shown to alleviate various misfolding diseases suggesting that they may be beneficial for correcting the trafficking defect associated with the ΔF508 mutation of CFTR. We now show that treatment with such epigenetic modifiers can alleviate the ER retention of ΔF508-CFTR to deliver a functional channel to the cell surface in both a culture model (CFBE41o-) and in human primary bronchial epithelial cells isolated from CF patients homozygous for the ΔF508 mutation. Additionally we have identified a single member of a large family of enzymes as the key molecular target of these small molecule epigenetic modifiers. siRNA-mediated knockdown of this protein results in robust correction of the trafficking defect and robust cell surface chloride channel activity. We believe that this correction is a result of an overall alteration of the proteostatic environment of the cell such that multiple CFTR linked pathways are altered to favor increased ER stability, ER export, cell surface delivery and channel activity. DMHutt is supported by fellowships from the Canadian Institutes for Health Research and the Canadian Cystic Fibrosis Foundation.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».