Notice bibliographique
Résumé
Part I: Delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) and (-)-cannabidiol (CBD) are the major constituents of Cannabis sativa (marijuana). (-)-CBD shares many of delta-9-THC's therapeutic properties without inducing negative psychotropic effects. These include potential medicinal uses for anti-inflammation, neuroprotection, anxiolytic, anti-nausea and anti-cancer that are all of great therapeutic importance. The clinical potential of (-)-CBD has been realized with the recent approval of Sativex® in Canada, a drug consisting of a 1:1 mixture of delta-9-THC and (-)-CBD for relief of neuropathic and cancer-related pain. Nonetheless, the levorotatory (-)-CBD natural product binds with low affinity to the two principal cannabinoid (CB) G protein-coupled receptors, CB1R and CB2R, whereas the synthetic dextrorotatory (+)-CBD enantiomer binds to both with high (nanomolar) affinity. However, little is known regarding (+)-CBD ligand-binding and functional domains at these receptors, and structure-activity relationship (SAR) data around (+)-CBD is sparse. In this dissertation, a number of high-affinity (+)-CBD analogs have been synthesized in order to explore the SAR. The SAR focused on the side-chain, northern-end, and phenolic hydroxyl pharmacophores of the (+)-CBD prototype. In vitro leads were selected based on their high binding affinity, selectivity as CB2R agonists or CB1R partial agonists, drug-like physicochemical properties, and modulation of in vitro pharmacological activity (cAMP, beta-arrestin assays). These leads were profiled in a panel of rodent paradigms for in vivo cannabinergic activity (hypothermia, catalepsy and tail-flick tests). AM9200 was demonstrated to have a longer duration of action as compared to its metabolite, AM9201, whereas (+)-CBD analogs AM9217 and AM9248 were (weak) partial agonists active in vivo. AM9252 and AM 9222 showed potent analgesic and hypothermic effects in mice and rats, suggesting agonist activity at both CB1R and CB2R. AM 9252 was also shown to have analgesic effects comparable to synthetic delta-9-THC analog (AM 4054) in non-human primates. Also, in order to obtain structural information regarding the binding site of (+)-CBD analogs with these membrane-bound proteins, pharmacologically active (+)-CBD analogs designed as covalent probes to wild-type and mutant CB1R and CB2R are being profiled to help characterize their binding site(s).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».