Combined loss of M2 and M3 muscarinic acetylcholine receptor (mAChR) function in mutant mice increases serotonin airway responsiveness (AR)
Notice bibliographique
Résumé
The lack of mAChR-subtype selective antagonists has made it difficult to define mAChR airway biology. Mutant murine models lacking specific mAChR subtypes are an important experimental tool to define the in vivo role of M2 and M3 mAChRs in AR. Since lack of M3 function results in loss of in vivo ACh AR ( FASEB J 18:711,2004), 5-hydroxytryptamine (5-HT) can be used to assess changes in respiratory system resistance (Rrs) to an i.v. dose-response challenge (5-100 μg/kg). We investigated the impact of combined loss of M2 and M3 function on the 5HT AR phenotype in M2 -/- /M3 -/- double mutant mice. AR to 5HT was assessed in 8 wildtype (WT) and 6 mutant mice that received Alum adjuvant exposure. The Rrs response to 5HT was significantly greater in the M2 -/- /M3 -/- than in the WT mice (max increase 301%+28 vs 102%+ 28.4; p<0.05). In a separate group, we found that the 5HT-AR was predominantly atropine-sensitive in WT (80% inhibition), but methysergide-sensitive in the M2 -/- /M3 -/- mice (100% inhibition). We conclude that loss of M2/M3 function causes an upregulation of 5HT airway responsiveness, which may reflect a change in 5HT receptor expression. Although the molecular mechanisms responsible for the altered phenotype are unclear, our results are an important consideration for the use of mutant mAChR murine models to explore the mechanisms responsible for the development of allergic airway hyperresponsiveness and remodeling. Supported by the Canadian Institutes of Health Research & Ontario Thoracic Society (JF - MOP81211) and the Intramural Research Program of the NIDDKD (JW).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».