TGF-β/β2-spectrin/CTCF-regulated tumor suppression in human stem cell disorder Beckwith-Wiedemann syndrome
Notice bibliographique
Résumé
Beckwith-Wiedemann syndrome (BWS) is a human stem cell disorder, and individuals with this disease have a substantially increased risk (~800-fold) of developing tumors. Epigenetic silencing of β2-spectrin (β2SP, encoded by SPTBN1), a SMAD adaptor for TGF-β signaling, is causally associated with BWS; however, a role of TGF-β deficiency in BWS-associated neoplastic transformation is unexplored. Here, we have reported that double-heterozygous Sptbn1+/- Smad3+/- mice, which have defective TGF-β signaling, develop multiple tumors that are phenotypically similar to those of BWS patients. Moreover, tumorigenesis-associated genes IGF2 and telomerase reverse transcriptase (TERT) were overexpressed in fibroblasts from BWS patients and TGF-β-defective mice. We further determined that chromatin insulator CCCTC-binding factor (CTCF) is TGF-β inducible and facilitates TGF-β-mediated repression of TERT transcription via interactions with β2SP and SMAD3. This regulation was abrogated in TGF-β-defective mice and BWS, resulting in TERT overexpression. Imprinting of the IGF2/H19 locus and the CDKN1C/KCNQ1 locus on chromosome 11p15.5 is mediated by CTCF, and this regulation is lost in BWS, leading to aberrant overexpression of growth-promoting genes. Therefore, we propose that loss of CTCF-dependent imprinting of tumor-promoting genes, such as IGF2 and TERT, results from a defective TGF-β pathway and is responsible at least in part for BWS-associated tumorigenesis as well as sporadic human cancers that are frequently associated with SPTBN1 and SMAD3 mutations.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».