Abstract 525: The Role of FHL2 in Mechanically Regulated Valve Interstitial Cell Osteogenic Differentiation
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Lesions in calcific aortic valve disease (CAVD) often include osteoblasts and occur preferentially in the natively stiffer fibrosa side of the valve, suggesting roles for osteogenesis and matrix stiffness in CAVD. Valve interstitial cells (VICs) have osteogenic potential that is modulated by matrix stiffness in vitro . Osteogenesis of mesenchymal stem cells is mediated by FHL2 and modulated by matrix stiffness via RhoA. However, the connection between FHL2 and RhoA and their roles in mechanically-regulated osteogenic differentiation of VICs and CAVD have not been established. Hypothesis: Matrix stiffness regulates RhoA-dependent FHL2 expression to direct VIC osteogenesis. Methods/Results: Primary porcine aortic VICs were grown on collagen-coated polyacrylamide gels of varying elastic moduli in vitro . With increasing substrate stiffness, VICs demonstrated increased RhoA activation by ELISA and increased FHL2 nuclear translocation by immunofluorescence and western blotting. Notably, significant increases were seen on 22 kPa substrates, a stiffness unique to the disease-prone fibrosa, compared to 11 kPa substrates (p<0.05). We investigated the regulatory relationship between RhoA and FHL2 in VICs by controlling RhoA levels with adenoviruses. With constitutively active RhoA, FHL2 nuclear translocation increased (p<0.06); in contrast, with dominant negative RhoA, FHL2 nuclear translocation decreased (p<0.05). The effect of RhoA levels on stiffness-dependent FHL2 activity was verified by knocking down RhoA levels pharmacologically (C3 toxin) which abrogated stiffness-dependent FHL2 nuclear translocation. Alkaline phosphatase activity as a marker of osteogenesis was highest on substrates with fibrosa-like stiffness and was reduced by FHL2 siRNA knockdown. Conclusions: Together, these results support the hypothesis that mechanically-regulated VIC osteogenic differentiation in vitro is mediated by FHL2 operating downstream of RhoA. New insights into the mechanotransduction mechanisms that regulate VIC osteogenesis may lead to novel strategies for treating CAVD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».