Notice bibliographique
Résumé
Somatic cells can be reprogrammed to induced pluripotent stem (iPS) cells by expression of defined embryonic factors. My thesis is focused on exploring the mechanisms underlying reprogramming using a secondary mouse embryonic fibroblast model that forms iPS cells with high efficiency upon inducible expression of Oct4, Klf4, c-Myc and Sox2. My analyses of the temporal changes in gene expression reveal that reprogramming is a multi-step process characterized by initiation, maturation and stabilization phases. Using functional RNAi screening, I discovered a key role for BMP signaling and the induction of mesenchymal-to-epithelial transition (MET) during the initiation phase. I showed that MET induction was linked to BMP-dependent induction of miR-205 and the miR-200 family of microRNAs. These studies thus defined a multi-step mechanism that incorporates a BMP-miRNA-MET axis during somatic cell reprogramming.\nNext I focused on the two later phases of reprogramming, maturation and stabilization. I showed the stabilization phase and acquisition of pluripotency is dependent on removal of transgene expression late in the maturation phase. Clonal analysis of reprogramming cells revealed subsets of stabilization competent (SC) versus stabilization incompetent (SI) cells. SC clones robustly entered the pluripotent state upon transgene withdrawal in the late, but not early maturation phase, whereas SI clones failed to reprogram at either stage. Transcriptome profiling by RNA-Seq revealed that SC clones acquire a competency gene expression signature late in the maturation phase. Functional RNAi screening of SC signature genes further identified regulators of transition to the stabilization phase, while screening of the same signature in iPS cells revealed a distinct subset of genes required for maintenance of pluripotency. These studies reveal that the acquisition and subsequent maintenance of pluripotency are controlled by distinct molecular networks and uncover a novel regulatory program that is required for transition to transgene independence.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».