Advancement to the clinic of an RNAi therapeutic for solid tumors
Notice bibliographique
Résumé
3585 Background: Malignancies of the liver, including primary (hepatocellular carcinoma) and secondary (metastatic) tumors, represent a significant unmet medical need. We are developing a therapeutic for solid tumors involving the liver that is comprised of lipid particle-formulated short interfering RNAs (siRNAs) targeting VEGF and the mitotic kinesin, KSP (Eg5). For each target, potent siRNA duplexes were selected following extensive screening in tissue culture cells. Efficacy was demonstrated in a mouse liver tumor model. Methods: To assess efficacy in vivo, a stable nucleic acid lipid particle (SNALP) formulation was developed based on similar formulations previously shown to silence liver-expressed genes via systemic administration in multiple species. A SNALP-formulated combination of the KSP and VEGF siRNAs (referred to as ALN-VSP01) was tested in an orthotopic liver tumor model in which human hepatoma cells (Hep3B) are implanted directly into the livers of immunocompromised mice. Results: Intravenous administration of ALN-VSP01 leads to dose-dependent inhibition of both KSP and VEGF expression in established liver tumors. This was accompanied by the formation of numerous aberrant mitotic figures (“monoasters”) in tumor cells indicative of the pharmacologic inhibition of KSP. In addition, tumor growth was significantly inhibited by a course of ALN-VSP01 treatment, and ALN-VSP01 treatment provided a clear survival benefit even when treatment was initiated in animals with a significant tumor burden. As a control, a SNALP-formulated siRNA targeting Luciferase was administered and shown to have no effect in these studies. Conclusions: Systemic administration of ALN-VSP01 exhibited clear efficacy in a mouse orthotopic liver tumor model. Clinical testing of ALN-VSP01 is expected to initiate in early 2009. [Table: see text]
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».