Abstract 624: MiR-33 Antagonism Prevents the Progression of Atherosclerosis by Promoting an M2 Macrophage Phenotype
Notice bibliographique
Résumé
MicroRNA-33 (miR-33) plays a central role in regulating HDL biogenesis and reverse cholesterol transport (RCT) via post-transcriptional repression of cholesterol efflux genes (ABCA1, ABCG1, NPC1). Delivery of miR-33 inhibitors to mice and non-human primates fed a chow diet raises plasma HDL cholesterol (HDL-C) and increases RCT, suggesting miR-33 as a promising therapeutic target for the treatment of atherosclerosis. However, recent studies in mice have shown that the HDL-raising effects of anti-miR33 are blunted during Western diet feeding, and its efficacy in reducing atherosclerosis progression under these conditions remains controversial. To further test the effects of miR-33 inhibition during atherogenesis, we treated Ldlr −/− mice with control or anti-miR33 oligonucleotides for 8 weeks coincident with Western diet feeding. Morphometric analyses revealed that anti-miR33 reduced atherosclerosis progression by 40% in both the aortic root and the aorta en face without altering plasma total or HDL cholesterol. Because anti-miR33 accumulates in plaque macrophages where it may directly alter gene expression, we performed Nanostring profiling of plaque macrophages isolated by laser capture microdissection. We found a marked increase in markers of alternatively activated M2 macrophages (Arg1, Fizz1, Cd206, Ym1) in anti-miR33-treated mice compared to controls. Moreover, in vitro transfection of peritoneal macrophages with anti-miR33 reduced the expression of M1 markers (IL-1, TNFα) and increased the expression of M2 markers (Arg1, IL-10, Fizz1), suggesting that miR-33 directly controls the inflammatory polarization of macrophages. This regulation of macrophage polarization by miR-33 was found to be independent of its effects on ABCA1, but dependent on the targeting of AMP Kinase, a key integrator of cellular energy homeostasis. Notably, inhibitors of AMPK blocked the anti-inflammatory effects of miR-33 inhibition in vitro and in vivo . Collectively, these results identify a novel role for miR-33 in the regulation of macrophage inflammation and show that antagonism of miR-33 prevents atherogenesis, in part, by reducing plaque inflammation through the polarization of macrophages from a pro-inflammatory M1 to a reparative M2 state.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».