Abstract 537: Characterization of the Lipase Stimulating Domain for Apolipoprotein A-V and the Development of a Therapeutic Peptide for the Treatment of Hypertriglyceridemia
Notice bibliographique
Résumé
The impaired clearance of plasma triglycerides is a major cause of clinical hypertriglyceridemia, a condition which affects about one third of adults in the G7 countries and is a risk factor for a number of diseases, including cardiovascular disease, cancer and pancreatitis. The hydrolysis and removal of triglycerides from the plasma is dependent on cell surface lipoprotein lipase (LpL) and its enzymatic activity is in turn regulated by specific apolipoproteins; apoC-III, which acts as a potent inhibitor and apoC-II and apoA-V, which act as stimulators. Their importance in hypertriglyceridemia is underscored by GWAS analyses, which have identified the APOA1/C3/A4/A5 gene cluster (chromosome 11q23) as an important determinant of dylipidemia. ApoA-V is of particular interest since its physiological concentration (3.8 nM) is 10,000x lower than that of apoC-II and the other major apolipoproteins. To investigate the influence of different lipoproteins on lipase kinetics we have developed a fluorescence-based assay that uses a fluorogenic triglyceride analog (EnzChek®) in a microplate format. Here we report that a short alpha-helical amphipathic peptide (AV199-232) corresponding to apoA-V residues 199-232 exhibit; i) lipid-binding, ii) heparin-binding and iii) lipase-stimulating activities. Structural characterization and residue substitution studies have been employed to map these three activities to three separate discrete domains within AV199-232. Enzyme kinetic analysis with pure LpL indicates that AV199-232 can overcome the inhibition of LpL by apoC-III and stimulate enzyme activity by reducing its Km 8-fold. Similar increases in lipase activity are also observed with live THP-1 monocytes and HepG2 cells that express hepatic lipase. The influence of AV199-232 in cell culture is saturable, dependent on the presence of cell surface lipase, and enzymatic activation can be sustained for at least 2 hrs. We postulate that apoA-V and AV199-232 stimulate lipase activity through an allosteric mechanism by binding to lipases with high affinity near their catalytic site to affect enzyme kinetics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».