Synthetic Lethal Approaches to the Treatment of Cancers with DNA Repair Defects
Notice bibliographique
Résumé
CN08-04 About one in nine women in the Western world develop cancer of the breast and at least 5% of these cases are thought to result from a hereditary predisposition to the disease. Two breast cancer susceptibility (BRCA)genes have been identified and mutations in these genes account for most families with four or more cases of breast cancer diagnosed before the age of 60. Women who inherit loss-of-function mutations in either of these genes have an up to 85% risk of breast cancer by age 70. As well as breast cancer, carriers of mutations in BRCA1 and BRCA2 are at elevated risk of cancer of the ovary, prostate and pancreas. The genes are thought to be tumour suppressor genes as the wild-type allele of the gene is observed to be lost in tumours of heterozygous carriers. Both BRCA1 and BRCA2 have significant roles in the maintenance of genome integrity via roles in the repair of DNA damage via homologous recombination. The specific DNA repair defect in BRCA-mutant cells provides opportunities for novel therapeutic approaches based on selective inhibition of functionally interacting repair pathways, in particular by inhibition of the enzyme PARP. Here I will describe recent work defining determinants of sensitivity and resistance to PARP inhibitors, as well as the application of the synthetic lethal approach to other cancer types. Selected publications Turner N, Tutt A, Ashworth A (2004) Hallmarks of 9BRCAness9 in sporadic cancers. Nat Rev Cancer 4: 814-819 Farmer H, McCabe N, Lord CJ, Tutt AN, Johnson DA, Richardson TB, Santarosa M, Dillon KJ, Hickson I, Knights C, Martin NM, Jackson SP, Smith GC, Ashworth A (2005) Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 434: 917-921 Lord, C.J., Garrett, M.D. and Ashworth, A. (2006) Targeting the double-strand DNA break repair pathway as a therapeutic strategy. Clin Cancer Res, 12, 4463-4468. Iorns, E., Lord, C.J., Turner, N. and Ashworth, A. (2007) Utilizing RNA interference to enhance cancer drug development. Nat Rev Drug Disc, 6, 556-568.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,017 | 0,005 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».