Abstract 420: Lysosomal Acid Lipase Deficiency Impairs Reverse Cholesterol Transport From Macrophages in LAL-Deficient Mice
Notice bibliographique
Résumé
The rate of flux of cholesterol out of lysosomes is a key regulator of oxysterol formation and subsequent activation of liver X-receptor to upregulate genes involved in reverse cholesterol transport (RCT). We previously demonstrated impaired regulation of the lipid transporter ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1), required to promote removal of cholesterol from cells and high density lipoprotein (HDL) particle formation, in the lysosomal cholesterol storage disorders Niemann Pick Disease Type C and Cholesteryl Ester Storage Disease, thus providing an explanation for the low plasma HDL-C seen in these diseases. To determine the importance of lysosomal acid lipase (LAL) in reverse cholesterol transport (RCT) from macrophages to feces in vivo, we performed intraperitoneal injection of immortalized peritoneal macrophages from LAL+/+ or LAL-/- mice that had been cholesterol loaded and labeled with acetylated LDL containing 3H-cholesteryl oleate into LAL+/+ and LAL-/- mice, respectively. LAL-/- macrophages exhibited reduced basal and cholesterol-stimulated ABCA1 expression in culture, and reduced ability to support RCT in LAL-/- mice (1.55 ± 0.35 % total injected 3H-cholesterol counts appearing in feces over 48 h, n=30) compared to LAL+/+ macrophages injected into LAL+/+ mice (5.38 ± 0.92 % 3H-cholesterol counts in feces at 48 hr, n=27), p < 0.001. Injection of LAL-/- macrophages into LAL+/+ mice resulted in partial correction of RCT (2.60 ± 0.46 % 3H-cholesterol counts in feces at 48 hr, n=19), p < 0.001 when compared to injection into LAL-/- mice. ABCA1 protein expression was reduced in lal-/- mouse liver and mRNA expression of several LXR-dependent genes involved in reverse cholesterol transport (ABCG1, ABCG5, ABCG8, CYP7A1, SR-B1) were differentially modulated compared to LAL+/+ controls. The results indicate a critical role of macrophage LAL in promoting ABCA1 expression and RCT in vivo, and the ability of secreted LAL to be taken up by macrophages and correct RCT in vivo. The premature atherosclerosis seen in LAL-deficient humans may therefore be reduced by correction of LAL deficiency.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,004 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».