A04 Caspase 6 resistant mutant huntingtin does not rescue the toxic effects of caspase cleavable mutant huntingtin in vivo
Notice bibliographique
Résumé
Background The amelioration of behavioural and neuropathological deficits in mice expressing caspase 6 resistant (C6R) mutant huntingtin (mhtt), despite the presence of an expanded polyglutamine track, highlights proteolysis of htt at the 586aa caspase 6 (casp6) site as a key mechanism in the pathology of HD. In order to determine whether C6R mhtt acts as a dominant negative inhibitor of casp6 activation, we crossed C6R mice to the YAC128 HD mouse model. If the neuroprotection observed in C6R mice reflects a dominant negative effect, then similar protection and amelioration of HD related phenotypes may be expected in mice expressing both casp6 cleavable and casp6 resistant mhtt. Results Neuropathological analysis of YAC128/C6R brains reveals a significant decrease in brain weight (p<0.01) and striatal volume (p<0.01) in the YAC128/C6R mice, similar to what is observed in the YAC128 mice (brain weight p<0.05; striatal volume p<0.05). In contrast, and similar to previous findings, C6R brains demonstrated preserved brain weight and striatal volume. Furthermore, the 586aa mhtt fragment is observed in YAC128/C6R brain tissue. Behavioural testing reveals that the YAC128/C6R mice perform similar to YAC128 mice in the open field. Body weight in significantly increased in the YAC128/C6R mice compared with YAC128 due to the increased levels of htt in these mice. Conclusion These data suggest that the lack of an HD phenotype in the C6R mice is due to the absence of the 586aa mhtt fragment and provide additional evidence that the 586aa mhtt fragment plays a critical role in the pathogenesis of HD. This work supports efforts towards casp6 inhibition as a therapeutic treatment for HD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».