Abstract 29: MiR-33 Coordinately Regulates Macrophage Autophagy
Notice bibliographique
Résumé
Macrophage autophagy is thought to be essential for protecting from atherosclerosis, and compromised autophagy in macrophages of the artery wall leads to a number of pathologic processes including activation of the inflammasome, defective efferocytosis, and impaired cholesterol metabolism. Autophagy of lipid droplets (LDs) or “lipophagy” catabolizes stored lipids to maintain cellular energy homeostasis and plays a key role in cholesterol efflux by regulating LD-cholesterol mobilization, a rate-limiting step in macrophage reverse cholesterol transport (RCT). MicroRNA-33 (miR-33) is a well-established post-transcriptional RCT regulator, yet the complete mechanisms by which anti-miR33 exerts its beneficial effects on cholesterol metabolism are not known. Notably, microRNA target prediction algorithms identify a number of essential autophagy-related proteins (ATG5, ATG7) and lysosomal effectors (lysosomal-associated membrane protein 1 [LAMP1], lysosomal acid lipase [LAL]) as putative miR-33 targets. Quantitative PCR array profiling in mouse peritoneal macrophages revealed that a high proportion of autophagy genes are reciprocally regulated by miR-33 overexpression and inhibition. We validated a subset of genes in the autophagy pathway as bona fide miR-33 targets using 3′UTR luciferase assays and confirmed regulation of these targets by miR-33 using quantitative PCR and western blot analysis. Furthermore, we show that miR-33 indirectly regulates the expression of two master regulators of autophagy and lysosomal biogenesis gene programs: forkhead box O (FOXO) 3 and transcription factor EB (TFEB), via targeting of 5' AMP-activated protein kinase (AMPK). Inhibition of miR-33 in peritoneal macrophage in vitro enhanced cellular autophagic flux, as observed by fluorescence microscopy and western blot analysis, and autophagy was required for anti-miR33 promotion of cholesterol efflux. Furthermore, anti-miR33 treatment of atherosclerotic Ldlr-/- mice enhanced autophagy in plaque macrophages and triggered atherosclerosis regression. These data describe a novel role for miR-33 in the regulation of autophagy and identify additional mechanisms by which anti-miR33 therapy protects against atherosclerosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».