Imaging of human bradykinin B1 receptor expression: Impact of in vivo metabolic stability on tumor visualization
Notice bibliographique
Résumé
1173 Objectives The Bradykinin (BK) B1 receptor (hB1R) is upregulated in various cancers. BK is mainly metabolized by angiotensin coverting enzyme (ACE) and neutral endopeptidase (NEP). We evaluated tumor uptake with 68Ga-DOTA-Ahx-Lys-[Leu8,desArg9]BK (P03083), a radioligand based on natural BK sequence, with/without peptidase inhibition, compared to 68Ga-DOTA-Ahx-Lys-[Hyp3,Cha5,Leu8,desArg9]BK (SH01078), a peptide designed to improve metabolic stability. Methods Peptides were synthesized in-house, with Hyp3 and Cha5 substitutions for SH01078 to improve in vivo stability. Binding affinity (Ki) was measured by competitive binding assays using CHO:hB1R membrane. 68Ga labelling was performed in NaOAc buffer (pH 4.1) with microwave heating for 1 min. PET imaging and biodistribution studies were conducted in NSG mice bearing wild-type HEK293T (WT) and transfected HEK293T:hB1R (T) tumors. Results P03083 and SH01078 bound hB1R with high affinity, with Ki values of 2.6 ± 7.2 nM, and 27.8 ± 4.9 nM. Both [68Ga] compounds were obtained in high radiochemical yield (>70%) and purity (>99%). PET imaging and biodistribution studies showed essentially pure renal elimination of the radiotracers. Relatively low receptor-mediated uptake was observed with the natural sequence (average uptake ratios of HEK293T:hB1R to HEK293T tumor (T/WT), blood (T/B) and muscle (T/M) at 1h p.i. of 4, 10.4, 8.2 for [68Ga]P03083), while excellent tumor visualization was achieved with the [68Ga]SH01078 analog (6.8, 20.6, 11.2). Pretreatment with NEP inhibitor phosphoramidon significantly improved tumor uptake of [68Ga]P03083 (contrast ratios of 10.4, 38, 36.4), while ACE inhibitor enalaprilat was ineffective. Conclusions The metabolic stability of hB1R targeting peptides is critical for their ability to visualize hB1R overexpressing tissues. Peptidase inhibition with phosphoramidon but not enalaprilat was effective in improving tumor uptake. Substituting unnatural amino acids at key peptidase cleavage sites was also effective to improve tumor visualization.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».