High-throughput screening for compounds toxic to human leukemic cells derived from lineage-depleted cord blood cells
Notice bibliographique
Résumé
A98 Over the past 10 years, research has conclusively shown the existence of a rare population of cancer cells, termed cancer stem cells, in leukemia, brain, colon, and breast cancers. These cells are biologically distinct from bulk cells and are the only cells able to initiate and sustain the disease. Recent experiments indicate that standard chemotherapy for leukemia is less effective against leukemia stem cells (LSC) than bulk leukemia cells and typically does not spare normal hematopoietic stem cells (HSC) and progenitor cells leading to myelosuppression, indicating that a new paradigm is needed to develop cancer therapeutics that effectively eradicate the disease by targeting the LSC. Here, we sought to identify compounds that selectively target LSC but not normal HSC. The novelty of this proposal is to use populations enriched for LSC and HSC, instead of cancer cell lines, in high-throughput screening of small chemical libraries. Recently, we generated human leukemia cell lines by direct transformation of normal human primitive hematopoietic cells (Lin(-) CB cells) with leukemogenic fusion oncogenes, TLS-ERG and MLL-ENL1. These cells exhibit features of LSC, such as hierarchical organization, engraftment of NOD/SCID mice, and a differentiation block, and have been stably maintained in culture for over a year. As a proof of principle, we screened two of the leukemia cell lines, TEX and M9-ENL1, using a simple cell-growth inhibition assay. We used three libraries of small chemicals comprising over 4000 unique known bioactive, off-patent, and natural compounds. 200 compounds (5%) were scored as positive against either TEX or M9-ENL1 cells. For further IC50 studies, we concentrated on the top 80 compounds that inhibited cell growth to 25% of controls. Numerous anti-cancer therapeutics (paclitaxel, etoposide, and vincristine), general cytotoxic agents (brefeldin), and the digitalis family of ion pump inhibitors (digoxin, ouabain) were identified. At this point, we removed 25 redundant compounds and screened 55 compounds on Lin(-) CB cells to identify compounds more specific for leukemia cells than normal cells. Half of the compounds were toxic to Lin(-) CB cells; Lin(-) CB cells were more sensitive than the leukemias for a third of the compounds; and 10 compounds had more activity on both leukemias than Lin(-) CB cells. Currently, we are testing these top 10 compounds using in vitro progenitor assays and will validate the compounds using the NOD/SCID xenotransplantation model. These approaches will rapidly identify potential agents for the development of therapies directly targeting LSC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».