265. Identification of Potential Biomarker Panels Predictive of Non-Response in Rheumatoid Arthritis Patients Treated with Methotrexate: A Gene-Expression-Profiling Approach
Notice bibliographique
Résumé
Background: The high heritability rates of radiological progression in RA suggest genetic markers could provide prognostic information.Several observational studies have examined the hypothesis that RA genetic susceptibility variants associate with radiological progression; their findings are variable.Two recent meta-analyses have expanded the number of non-MHC loci, HLA-DRB1 alleles and HLA amino acids associated with RA susceptibility.Our aim was to establish if these variants associate with radiological progression in early active RA patients enrolled to a randomized controlled trial (RCT).Methods: The Combination Anti-Rheumatic Drugs in Early RA (CARDERA) trial randomized 467 patients to receive MTX with or without ciclosporin, corticosteroids or both treatments in a factorialdesign.We evaluated the 421 European ancestry patients with archived DNA (passing QC procedures) and Larsen score data available.Radiographs were evaluated 6-monthly.Genotyping was performed on the ImmunoChip.Classical HLA-DRB1 alleles/HLA amino acid polymorphisms were imputed using SNP2HLA.We evaluated 69 SNPs, 16 four-digit HLA-DRB1 alleles and amino acids polymorphisms at positions 11, 13, 71 and 74 in HLA-DRB1, position 9 in HLA-B and position 9 in HLA-DP1; these represent validated RA risk variants.Their association with log transformed Larsen scores over time was evaluated using a linear mixed-effects model.b-values were back-transformed to the original scale.A genotype (or amino acid)*time fixed-effects predictor variable was included, which provided information on the annual increase in Larsen score per copy of the risk allele (or amino acid) carried compared with a noncarrier.We also evaluated the association between a weighted genetic risk score (wGRS) incorporating 68 susceptibility SNPs and radiological progression; this was formed from the product of individuallocus odds ratios estimated from the reference meta-analysis.The wGRS replaced the genotype term in the mixed-model.All analyses were performed in R version 3.0.1.Ethical approval was obtained; all patients provided informed consent.Results: Two SNPs (rs660895 and rs10175798), one HLA-DRB1 allele (*04:01) and two HLA amino acid polymorphisms (histidine at position 13 and valine at position 11 in HLA-DRB1) had P-values < 0.05 (Table 1).None passed Bonferonni corrected P-value thresholds.No association was seen between the wGRS and Larsen score progression (P ¼ 0.2391; b ¼ 1.006).Restricting our analyses to ACPA-positive patients resulted in similar findings.Conclusion: Our study provides strong evidence that RA susceptibility loci do not have a clinically relevant association with radiological progression in European patients with early, active RA.We found no association between non-HLA susceptibility variants and radiological progression, evaluated individually or cumulatively as a wGRS.The HLA-DRB1*04:01 allele and the amino acids it encodes had a nominal association with radiological progression, although their effect sizes were small.These findings suggest the genetic architecture of RA susceptibility and severity differ.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».