Phosphorylation of murine double minute‐2 on Ser <sup>166</sup> is downstream of VEGF‐A in exercised skeletal muscle and regulates primary endothelial cell migration and <i>FoxO</i> gene expression
Notice bibliographique
Résumé
We demonstrated in a previous study that murine double minute (Mdm)‐2 is essential for exercise‐induced skeletal muscle angiogenesis. In the current study, we investigated the mechanisms that regulate Mdm2 activity in response to acute exercise and identified VEGF‐A as a key stimulator of Mdm2 phosphorylation on Ser 166 (p‐Ser166‐Mdm2). VEGF‐A and p‐Ser166‐Mdm2 protein levels were measured in human and rodent muscle biopsy specimens after 1 bout of exercise. VEGF‐A‐dependent Mdm2 phosphorylation was demonstrated in vivo in mice harboring myofiber‐specific deletion of VEGF‐A (mVEGF –/– ) and in vitro in primary human and rodent endothelial cells (ECs). Exercise increased VEGF‐A and p‐Ser166‐Mdm2 protein levels respectively by 157 and 68% in human muscle vs. pre‐exercise levels. Similar results were observed in exercised rodent muscles compared to sedentary controls; however, exercise‐induced Mdm2 phosphorylation was significantly attenuated in mVEGF –/– mice. Recombinant VEGF‐A elevated p‐Ser166‐Mdm2 by 50–125% and stimulated migration by 33% in ECs when compared to untreated cells, whereas the Mdm2 antagonist Nutlin‐3a abrogated VEGF‐driven EC migration. Finally, overexpression of a Ser166‐Mdm2 phosphorylation mimetic increased EC migration, increased Mdm2 to FoxO1 binding (+55%), and decreased FoxO1‐dependent gene expression compared with ECs overexpressing WT‐Mdm2. Our results suggest that VEGF‐mediated Mdm2 phosphorylation on Ser 166 is a novel proangiogenic pathway within the skeletal muscle.—Aiken, J., Roudier, E., Ciccone, J., Drouin, G., Stromberg, A., Vojnovic, J., Olfert, I. M., Haas, T., Gustafsson, T., Grenier, G., Birot, O., Phosphorylation of murine double minute‐2 on Ser166 is downstream of VEGF‐A in exercised skeletal muscle and regulates primary endothelial cell migration and FoxO gene expression. FASEB J. 30, 1120–1134 (2016). www.fasebj.org
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».