Abstract 43: The Hypofunctional GPER P16L Variant is Associated With a Gene Dosage-Related Increase in Plasma LDL Cholesterol
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Estrogen deficiency is linked with dyslipidemia, especially in postmenopausal women, through a poorly understood mechanism. GPER is a recently recognized GPCR which is activated by estrogens. However, the role of GPER in mediating estrogen’s effects on lipid metabolism is unknown. We recently identified a common hypofunctional missense variant of GPER, namely P16L (allele frequency ~ 20%). We studied association of this with plasma LDL cholesterol levels. Further, we studied the role of GPER in regulating expression of the LDL receptor. Methods: Our discovery cohort was a genetically isolated population of Northern European descent (n=415), and our validation cohort consisted of 505 normal, healthy subjects 18-56 years of age from London, Ontario. Genomic DNA was extracted from whole blood and genotyped for GPER using a dedicated TaqMan assay. Additionally we examined the role of GPER on the regulation of LDL receptor expression by treatment with the GPER agonist, G1. Results: In the discovery cohort, the GPER P16L genetic variant was associated with a significant gene-dosage related increase in LDL cholesterol (CC [homozygous wild type] =3.18±0.84 (mean+SD); CT [heterozygote] =3.25±0.80; and TT [homozygous variant] =4.25±0.87 mmol/L, p<0.05). Total cholesterol concentrations followed a similar gradient across genotypes. In the validation cohort, the GPER P16L genetic variant was associated with a similar significant gene-dosage related increase in LDL cholesterol (CC =2.16±0.67; CT [heterozygote] =2.29±0.67; TT =2.40±0.84 mmol/L, p<0.05). In HepG2 cells expressing GPER, G1 mediated a concentration-dependent increase in LDL receptor expression. Pre-treating the cells with the GPER antagonist G15 attenuated the effect of G1 on LDL receptor upregulation. Further, downregulation of GPER expression via infection with a shGPER construct also attenuated G1's effect on LDL receptor upregulation. Conclusion: GPER activation upregulates LDL receptor expression. Further, carrying the hypofunctional P16L genetic variant of GPER, increases plasma LDL cholesterol in humans. In aggregate these data suggest an important role of GPER in regulation of LDL receptor expression and consequently LDL metabolism.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».