A new brain delivery system for therapeutic molecules to treat brain primary or metastatic tumors
Notice bibliographique
Résumé
C99 Background: The blood-brain barrier (BBB) is the rate limiting factor for the penetration of anticancer drugs into the brain. Angiochem has discovered a new peptide based drug delivery technology (AngioPep) that provides a non-invasive and flexible platform for transporting drugs of any size to the brain. The small molecule of paclitaxel is impeded to reach its target in the brain by the presence of the BBB’s P-glycoprotein (P-gp) efflux pump; therapeutic monoclonal antibodies (MAbs) do not cross the BBB because of their size and hydrophilicity. They have been conjugated to AngioPep to create paclitaxel-AngioPep (ANG1005) and MAb-AngioPep (ANGMAb). They then have been assessed in vitro and in-vivo using different experimental approaches. Material and methods: An in vitro model of the BBB and in situ brain perfusion were used to assess the brain uptake. Distribution, Pharmacokinetic and Toxicity studies were done in rodents and dogs. Efficacy was assessed using xenograft models of glioblastoma (U87) and non-small cell lung carcinoma (NCI-H460) by subcutaneous and intracranial stereotaxic implantation in immunodeficient mice nu/nu. Results: ANG1005: We demonstrate that ANG 1005 is actively transported across the BBB and bypasses the P-gp driven efflux pump leading to a high concentration of paclitaxel in the brain parenchyma. ANG1005 levels in the brain and brain tumors were quantified by LC-MS. In vitro cytotoxicity is comparable to Paclitaxel. In vivo efficacy studies confirm that this vector platform technology delivers a therapeutic amount of paclitaxel to the brain and the tumors. Furthermore the tolerability of ANG-1005 is better than paclitaxel. ANGMAb: Using the in-vitro BBB model and in-situ brain perfusion assay, we show that MAbs are very efficiently transcytosed leading to a high concentration of MAb in the brain parenchyma. In vivo pharmacology studies are on-going to demonstrate therapeutic efficacy. Conclusion: Overall, chemical conjugation of AngioPep to compounds such as small hydrophobic chemotherapeutics (paclitaxel) and larger hydrophilic drugs (MAbs) allow access to the brain parenchyma and reach therapeutic levels for the treatment of brain cancers (primary and secondary brain tumors).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».