Abstract 16349: A Novel Class of Inhibitors That Are Specific to Human NPP1 Prevent Pathologic Mineralization of Valve Interstitial Cells
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (NPP1) is an ectoenzyme, which plays a role into several disorders including calcific aortic valve disease (CAVD). So far, compounds that have been developed as inhibitors of NPP1 lack of potency and specificity. Quinazolin-4-piperidin-4-methyl sulfamide (QPS) derivatives have been described as potent inhibitors of NPP1. However, their mode of inhibition as well as their selectivity and capacity to modify biological processes have not been investigated. METHOD: We have investigated the potency and selectivity of QPS derivatives in inhibiting NPP1 by enzymatic activities. The biological effect of QPS derivatives was documented on the mineralization of valve interstitial cell cultures, apoptosis assay, as well as quantitative polymerase chain reaction. RESULTS: We documented that QPS1 derivative is a potent (67.9 ±5.3 nM) and selective non-competitive inhibitor of human NPP1. Moreover, QPS1 also significantly inhibited the K121Q NPP1 gene variant (ki 51.9±9.8 nM), which is prevalent in the general population. QPS1 did not significantly alter the activity of other nucleotide metabolising enzymes expressed at the cell surface, namely NPP3, NTPDases (1-3), ecto-5’-nucleotidase and ALP. Importantly, QPS1 in the low micromolar range (≤10μM) prevented phosphate-induced mineralization of VICs and lowered the rise of osteogenic genes as expected for NPP1 inhibition. CONCLUSION: We provide evidence that QPS1 is a potent and selective non-competitive inhibitor of NPP1 that prevents pathologic mineralization in a cellular model.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».