Phase 1 study of a focal adhesion kinase (FAK) inhibitor PF-00562271 in patients (pts) with advanced solid tumors
Notice bibliographique
Résumé
3527 Background: PF-00562271 is a potent ATP-competitive inhibitor of FAK and, to a lesser extent, Pyk2. FAK transduces signaling from integrins and growth factors to modulate multiple properties important in neoplasia, including tumor cell invasion, proliferation and survival. Structure-activity relationships and preclinical antitumor activity are reported (W.G. Roberts et al, Proc AACR, 2007). Methods: Phase 1 dose-escalation study of PF-00562271 given as twice daily oral doses in 21 day cycles. Endpoints included safety, tolerability, PK, PD (serial tumor biopsies) and antitumor activity. PD was also evaluated by tumor glucose metabolism using FDG-PET. Dose escalation was performed in sequential cohorts of 3–6 pts. Results: 32 pts received 5 mg up to 105 mg BID with demographics M:F = 10:22; median age 60 (range 38–80). Primary tumor sites: colorectal (10), breast (4), neuroendocrine (2), lung (2), gastric (2), SCC (2), ovary (2), others (8). A total of 136 cycles have been administered, median = 3.2, range = 1–10+. Adverse events (AEs) possibly related to PF-00562271 in over 10% of pts included nausea, vomiting, fatigue, anorexia, abdominal pain, diarrhea, headache, sensory neuropathy, rash, constipation, dizziness. AEs were generally CTC grades 1–2 and reversible. Cmax and AUC increased dose-dependently, and AUC accumulated over 6-fold by day 14. Doses over 15 mg BID produced steady-state plasma concentrations, exceeding target efficacious levels predicted from preclinical models. On day 14, PET scans in one pt demonstrated significant (46%) decline in SUV of metastatic ovarian carcinoma, associated with improved tumor-related symptoms. Nine pts tolerated over 3 cycles and another 4 pts continued treatment over 6 cycles with stable disease. At 105 mg BID, dose- limiting toxicities included nausea, vomiting, diarrhea. Conclusions: At the doses evaluated, PF-00562271 is tolerable with extended BID oral administration and exhibits favorable PK and PD. Additional dose and schedule evaluations continue, and updated clinical and biomarker results will be presented. No significant financial relationships to disclose.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».