The G‐protein biased partial κ opioid receptor agonist 6′‐GNTI blocks hippocampal paroxysmal discharges without inducing aversion
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND AND PURPOSE: With a prevalence of 1-2%, epilepsies belong to the most frequent neurological diseases worldwide. Although antiepileptic drugs are available since several decades, the incidence of patients that are refractory to medication is still over 30%. Antiepileptic effects of κ opioid receptor (κ receptor) agonists have been proposed since the 1980s. However, their clinical use was hampered by dysphoric side effects. Recently, G-protein biased κ receptor agonists were developed, suggesting reduced aversive effects. EXPERIMENTAL APPROACH: We investigated the effects of the κ receptor agonist U-50488H and the G-protein biased partial κ receptor agonist 6'-GNTI in models of acute seizures and drug-resistant temporal lobe epilepsy and in the conditioned place avoidance (CPA) test. Moreover, we performed slice electrophysiology to understand the functional mechanisms of 6'-GNTI. KEY RESULTS: As previously shown for U-50488H, 6'-GNTI markedly increased the threshold for pentylenetetrazole-induced seizures. All treated mice displayed reduced paroxysmal activity in response to U-50488H (20 mg·kg(-1) ) or 6'-GNTI (10-30 nmoles) treatment in the mouse model of intra-hippocampal injection of kainic acid. Single cell recordings on hippocampal pyramidal cells revealed enhanced inhibitory signalling as potential mechanisms causing the reduction of paroxysmal activity. Effects of 6'-GNTI were blocked in both seizure models by the κ receptor antagonist 5'-GNTI. Moreover, 6'-GNTI did not induce CPA, a measure of aversive effects, while U-50488H did. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: Our data provide the proof of principle that anticonvulsant/antiseizure and aversive effects of κ receptor activation can be pharmacologically separated in vivo.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».