Alternatively activated macrophages protect mice during induced intestinal inflammation
Notice bibliographique
Résumé
Inflammatory bowel disease (IBD) is an idiopathic disease characterized by chronic intestinal inflammation and ulceration. Canada has the highest incidence of IBD in the world with 1 in 150 people affected. While treatment options target symptoms and attempt to dampen down inflammation, an increasing population of patients is refractory to current therapeutic options. Macrophages are heterogeneous in their functions and while it is clear that inflammatory macrophages contribute to inflammation in IBD, multiple lines of evidence suggest that alternatively activated macrophages may offer protection during intestinal inflammation. In vivo SHIP deficient mouse macrophages are alternatively activated so SHIP deficient mice provide a unique genetic model of alternative macrophage activation. Using the dextran sodium sulfate (DSS)-induced model of colitis, I found that SHIP-/- mice are protected during induced intestinal inflammation, the protection is macrophage mediated, and can be conferred to a susceptible host. To determine how SHIP contributes to alternative activation of macrophages, I demonstrate that SHIP-deficient murine macrophages are more sensitive to IL-4-mediated skewing to an alternatively activated phenotype. Moreover, SHIP levels are reduced in alternatively activated macrophages and this is required for alternative activation because it is dependent on PI3K activity. Arginase (ArgI) induction is specifically dependent on the PI3Kp110δ isoform of class IA PI3K. As such, mice deficient in PI3Kp110δ catalytic subunit activity have increased clinical disease activity and histological damage during DSS-induced colitis. Colitis severity correlates with reduced numbers of ArgI+ M2 macrophages in the colon, increased nitric oxide production, and is macrophagedependent. Importantly, adoptive transfer of IL-4-treated macrophages from wild type mice, but not from PI3Kp110δ deficient mice, protects mice during DSS-induced colitis. Protection is lost when mice are treated with inhibitors that block arginase activity showing that ArgI activity is required for M2 macrophage-mediated protection from intestinal inflammation. These findings identify SHIP and the PI3K pathway as critical regulators of alternative macrophage activation and as potential targets for manipulation in IBD. In addition, adoptive transfer of alternatively activated macrophages to patients with IBD also offers a promising, new strategy for treatment that may be particularly useful in patients who are refractory to conventional therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,005 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».