Abstract 346: 9p21.3 Coronary Artery Disease Risk Variants Disrupt Tead Transcription Factor Binding and Tead-dependent Tgfβ Induction of P16 Expression
Notice bibliographique
Résumé
Background: The mechanism by which 9p21.3 locus increases the risk of CAD is elusive. The 9p21.3 risk locus is associated with reduced expression of the cell cycle suppressor genes CDKN2A (p16) and CDKN2B (p15) and increased vascular smooth muscle cell proliferation. We asked whether risk alleles disrupt transcription factor binding that could account for this effect. Methods and Results: A bioinformatic screen predicted which of 59 single nucleotide polymorphisms (SNPs) disrupt or create transcription factor binding sites at the 9p21.3 risk locus. Electrophoretic mobility shift assay (EMSA) and luciferase reporter assays examined the binding and functionality of the predicted regulatory sequences. Primary human aortic smooth muscle cells (HAoSMCs) genotyped for the 9p21.3 risk allele were used in the functional studies. HAoSMCs homozygous for the risk allele showed reduced expression of p15 and p16 protein levels and increased cellular proliferation compared to the other genotypes. Although 14 out of the 59 SNPs were predicted to have an effect on transcription factor binding,. only rs10811656 and rs4977757 disrupted functional binding sites for TEAD transcription factors by EMSA and luciferase reporter assays. TEAD3 and TEAD4 over-expression induced p16 but not p15 in HAoSMCs homozygous for the non-risk allele, but not for the risk allele. TGFβ is known to activate p16 expression and also to functionally interact with TEAD3 and TEAD4. In HAoSMCs homozygous for the risk allele, TGFβ failed to induce p16 or to inhibit cell proliferation. Knockdown of TEAD3 blocked TGFβ-induced p16 expression and dual knockdown of TEAD3 and TEAD4 markedly reduced p16 expression in heterozygous HAoSMCs. Conclusion: We show for the first time a novel mechanism whereby p16 expression is perturbed by the 9p21.3 risk locus through the disruption of TEAD3 and TEAD4 binding. Furthermore, we show that TGFβ induction of p16 is TEAD3-dependent in HAoSMCs. This mechanism accounts, in part, for the effect of the 9p21.3 risk alleles on CAD. Emerging therapies that activate TEAD factors to inhibit cellular proliferation may also be useful to limit atherosclerosis progression in individuals heterozygous or homozygous for the non-risk allele of 9p21.3.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».