Abstract 38: Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor 2B Regulates Transforming Growth Factor Beta 1 Mediated Smooth Muscle Cell Recruitment to Ischemic Blood Vessels
Notice bibliographique
Résumé
Peripheral artery disease (PAD) is a highly morbid condition affecting nearly 8.5 million Americans. Genome wide association studies (GWAS) have identified genetic variation at the chromosome 9p21 cardiovascular risk locus as an important source of heritable PAD risk. However, it is unknown whether this association is secondary to an increase in atherosclerosis or is the result of a separate angiogenesis-related mechanism. Quantitative ultrastructural evaluation of human plaque laden vascular samples revealed that carriers of the 9p21 risk allele displayed a significantly increased burden of immature intraplaque microvessels than carriers of the ancestral allele. To determine whether this process occurs under non-atherosclerotic conditions, we performed femoral artery ligation surgery in mice lacking Cdkn2b; a candidate gene we previously identified to have reduced expression in human carriers of the 9p21 risk allele. These animals developed advanced hind-limb ischemia and digital auto-amputation, relative to wild-type controls. Interestingly, in situ and in vitro hypoxic assays identified this defect to be a consequence of pro-angiogenic behavior displayed by CDKN2B deficient endothelial cells (EC) and impaired smooth muscle cell (SMC) recruitment to the developing neovessel. Exploratory microarray studies performed to identify the mechanism involved, revealed that TGFβ1 signaling is significantly induced in cultured CDKN2B -deficient cells; a finding later confirmed in the vasculature of individuals carrying the 9p21 risk allele. Subsequent molecular signaling studies reveal this increase to be a result of impaired expression of the inhibitory factor, SMAD-7. Increased TGFβ1 signaling was ultimately found to manifest the upregulation of a poorly studied effector molecule, TGFβ1-induced-1, which is a TGFβ-‘rheostat’ known to have antagonistic effects on the EC and SMC. Dual knockdown and rescue studies confirmed the reversibility of the proposed mechanism, in vitro. Taken together these findings suggest that loss of CDKN2B may not only promote cardiovascular disease through the development of atherosclerosis, but may also impair TGFβ1 signaling and hypoxic neovessel maturation consequently resulting in PAD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».