Abstract 65: ABCA1 Ligand Peptides That Stimulate Cellular Cholesterol Efflux With High Potency Increase Insulin Sensitivity in Metabolic and Genetic Mouse Models of Obesity and Type 2 Diabetes
Notice bibliographique
Résumé
Anti-diabetic activities of HDL apolipoprotein(apo)s have been described, complementing ability to reduce atherosclerosis. These effects have been attributed, in part, to apos stimulating cholesterol efflux from cells via ABCA1. This suggests apo mimetic peptides that promote ABCA1 cholesterol efflux may be useful to combat diabetes and its cardiovascular complications. Two such peptides (CS6253 and T6991-2) with optimized safety features (NOAEL = 500 mg/kg) and little TG elevating effects have been designed by us through structure-activity studies of a prototypic ABCA1 ligand peptide, ATI-5261, derived from the C-terminal (CT) domain of apoE. Glucose lowering and insulin sensitizing effects of these new peptides were presently evaluated in mouse models of obesity and diabetes. Peptides CS6253 and T6991-2 stimulated cholesterol efflux from macrophages via ABCA1 with high potency similar to the native apoE CT domain (Km= 0.33±0.14, 0.24±02, 0.21±0.02 μM). Administration of CS6253 at a dose of 30 mg/kg (SC) on alternate days for 6 weeks reduced atherosclerosis by 32% in apoE deficient mice fed high-fat, Western diet for 14 weeks (15±2 vs. 22±4% plaque lesions, CS6253 vs. control, p<0.01). T6991-2 administered (SC) at a dose of 10 mg/kg for 6 weeks in chow-fed ob/ob mice showed little effect on steady-state plasma glucose levels vs. controls (126±22 vs. 135±11 mg/dl, respectively); however, the levels of glucose were greatly attenuated with peptide treatment vs. controls in response to GTT (1.8±0.5 vs. 2.8±0.4 fold increases in plasma glucose at 60 min, respectively, p<0.01). Treatment of C57BL/6J mice fed high-fat diet (HFD) with T6991-2 (6 weeks, 30 mg/kg) also enhanced insulin sensitivity by 2.2±0.7 fold vs. controls (55±17 vs. 25±5% reduction in basal glucose levels, respectively, at 15 minutes post insulin, 0.75 Units/kg, p<0.01). The favorable anti-diabetic effects of T6991-2 were not due to changes in total body weight or β-cell function (i.e. unchanged plasma C-peptide levels). Our data indicate that single amphipathic α-helix peptides derived from apoE CT domain are sufficient to confer potent cellular cholesterol efflux and anti-diabetic activities, with therapeutic potential for diabetes and cardiovascular disease.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».