Activity-Independent Discovery of Secondary Metabolites Using Chemical Elicitation and Cheminformatic Inference
Notice bibliographique
Résumé
Most existing antibiotics were discovered through screens of environmental microbes, particularly the streptomycetes, for the capacity to prevent the growth of pathogenic bacteria. This "activity-guided screening" method has been largely abandoned because it repeatedly rediscovers those compounds that are highly expressed during laboratory culture. Most of these metabolites have already been biochemically characterized. However, the sequencing of streptomycete genomes has revealed a large number of "cryptic" secondary metabolic genes that are either poorly expressed in the laboratory or that have biological activities that cannot be discovered through standard activity-guided screens. Methods that reveal these uncharacterized compounds, particularly methods that are not biased in favor of the highly expressed metabolites, would provide direct access to a large number of potentially useful biologically active small molecules. To address this need, we have devised a discovery method in which a chemical elicitor called Cl-ARC is used to elevate the expression of cryptic biosynthetic genes. We show that the resulting change in product yield permits the direct discovery of secondary metabolites without requiring knowledge of their biological activity. We used this approach to identify three rare secondary metabolites and find that two of them target eukaryotic cells and not bacterial cells. In parallel, we report the first paired use of cheminformatic inference and chemical genetic epistasis in yeast to identify the target. In this way, we demonstrate that oxohygrolidin, one of the eukaryote-active compounds we identified through activity-independent screening, targets the V1 ATPase in yeast and human cells and secondarily HSP90.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».