Inhibition of reverse‐mode sodium‐calcium exchange by the anti‐anginal agent ranolazine.
Notice bibliographique
Résumé
Myocardial calcium overload observed during ischemia‐reperfusion is largely mediated via reverse mode cardiac sodium‐calcium exchange (NCX1.1), resulting from intracellular sodium overload that occurs via sodium‐hydrogen exchange and induction of late sodium current (late I Na ). The anti‐anginal agent Ranolazine (Ranexa™) is thought to act by selective inhibition of late I Na thus reducing the NCX1.1‐mediated intracellular calcium overload occurs. In preliminary studies, we observed that ranolazine reduces ouabain‐induced calcium overload in rat hearts perfused in working‐mode, that is likely independent of late I Na . Therefore, we hypothesized that ranolazine may also directly inhibit reverse‐mode sodium‐calcium exchange. To test this notion, we investigated the effect of ranolazine on recombinant NCX1.1 currents using the inside‐out excised patch‐clamp technique. Interestingly, we observed that ranolazine is a selective and potent inhibitor of the inactivating reverse‐mode NCX1.1 currents (IC 50 = 40.8 ± 3.9 nM), with no effect on the non‐inactivating forward‐mode NCX1.1 currents. To further probe the inactivation dependence of ranolazine, we examined the effects of ranolazine on reverse‐mode currents from the NCX1.1 mutants F258E and K264Q that display either no inactivation or accelerated inactivation. Furthermore, ranolazine inhibits reverse‐mode evoked NCX1.1 activity in intact neonatal rat cardiac myoyctes. These results strongly suggest that, at therapeutic concentrations in the micromolar range, ranolazine may exert some of its cardioprotective efficacy via direct inhibition of reverse‐mode NCX1.1 in addition to inhibition of late I Na . Source of Research Support: Canadian Institutes for Health Research.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».