Lessons from the Mouse Model
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Shwachman-Diamond syndrome (SDS) is a member of the growing list of inherited diseases that result from mutations in genes that encode components of the protein synthesis machinery. Collectively referred to as ribosomopathies, these diseases have selective organ involvement and serious hematological issues with increased susceptibility to malignancy. SDS is caused by mutations in the highly conserved SBDS gene. Recent studies have implicated SBDS in facilitating ribosomal subunit joining for translation initiation. We study mouse models with disease-associated alleles to determine the consequences of loss of Sbds and gain insight into ribosomopathy phenotypes. Mice that are homozygous for a disease-associated allele (SbdsR126T/R126T) die at birth. Growth issues and developmental delay are evident in mid-to-late-stage embryos, and analysis of ribosome profiles indicate disturbed protein synthesis in all tissues examined. SDS-related pathologies in the fetal liver, bone, and brain are also observed. For example, flow cytometry analyses and culturing of fetal liver cells show growth impairment of myeloid lineage progenitors. Ossification is delayed in the developing phalanges. Poor proliferation is evident in early neurons and death due to apoptosis occurs in differentiating neurons, as early as E14.5. As with the brain, the fetal spleen also shows disproportionate growth restriction. These responses reflect varying underlying molecular pathways that hinge on p53 activation. Breeding to Trp53 (p53) deficient mice attenuates the SDS phenotypes but does not rescue the overall growth impairment or the perinatal death. Loss of Sbds leads to a range of organ responses, with engagement of stress pathways at different times and stages. As the severity of the organ pathology does not correlate directly with alteration of 80S or polysome component peak levels in ribosome profiles, we conclude that the organ phenotype reflects limitations in gene expression and timing of expression, or results from disturbed regulation that is specific to cell type and respective protein synthesis demand. Disclosures: No relevant conflicts of interest to declare.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,003 |
| Communication savante | 0,002 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,004 | 0,011 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,004 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».