P1‐028: Methylene blue inhibits caspases by oxidation of the catalytic cysteine
Notice bibliographique
Résumé
Methylene blue is a well-tolerated treatment for many conditions in humans and is currently being tested in phase 3 clinical trials for Alzheimer Disease as a Tau aggregation inhibitor. Methylene blue oxidizes cysteine residues on Tau protein to inhibit its oligomerization. The Caspase-6 protease has been implicated in axonal degeneration and cognitive impairment in AD. Whether methylene blue can also inhibit caspases by oxidation of the catalytic cysteine is unknown. Inhibition of recombinant active Caspase-1, Caspase-3, and Caspase-6 by methylene blue and its derivatives, azure A and azure B, was determined by fluorogenic assay for caspase activity. Mass spectrometry was performed on recombinant active Caspase-6 treated with methylene blue or azure B to assess the oxidation state of the catalytic cysteine. The toxicity of methylene blue and its derivatives was monitored by phase contrast microscopy and MTT assay in human colon carcinoma cells and human primary neurons. The inhibitory activity of methylene blue on Caspase-6 was measured in Caspase-6 transfected human colon carcinoma cells and serum-deprived human primary neurons by fluorogenic assay and western blot. A mouse model of liver toxicity was used to test the ability of methylene blue to inhibit Caspase-3 activity in vivo. Methylene blue, azure A, and azure B efficiently inhibited recombinant active Caspase-6, Caspase-1, and Caspase-3. Methylene blue competitively inhibited recombinant Caspase-6, suggesting an inhibitory mechanism through the active site of the enzyme. Methylene blue and azure B were non-toxic and significantly inhibited Caspase-6 activity in human colon carcinoma cells and primary human neurons cultures. Furthermore, methylene blue inhibited Casp3 activity in an acute mouse model of liver toxicity. Mass spectrometry confirmed methylene blue and azure B-mediated sulfenation of the catalytic Cys163 of Casp6. This study reveals sulfenation of caspase-6 by methylene blue and its derivatives as a novel inhibitory post-translational modification regulating caspase activity. Therefore, methylene blue or its derivatives could (1) have a positive effect against AD by inhibiting brain Casp6 activity, (2) be used as a drug to prevent caspase activation in other conditions, and (3) predispose chronically treated individuals to cancer via the inhibition of caspases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».