Abstract B05: An immune modulatory role for the Fes protein tyrosine kinase
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The Fes protein tyrosine kinase is abundantly expressed in phagocytic immune cells, including tumor associated macrophages. In addition to the C-terminal kinase and central SH2 domains, Fes contains an N-terminal F-BAR domain that confers unique membrane binding and bending properties which implicate it in the regulation of dynamic membrane-cytoskeletal remodeling processes associated with phagocytosis, receptor endocytosis, vesicular trafficking and cross-talk between receptor systems. In addition to roles in signaling downstream from a variety of cytokine receptors, including those for IL-3, -4, -5, and GM-CSF, Fes has also been implicated in regulating signaling downstream from the TLR-4 receptor for LPS. Fes knockout mice display enhanced sensitivity to LPS, and this was shown to be associated with increased NF-κB signaling and TNFα production from Fes-/- macrophages. Recent studies have also implicated Fes in cross-talk between MHC-I and the NF-κB and IRF-3 pathways in macrophages. Activation of these pro-inflammatory NF-κB and IRF-3 pathways so called Signal 3 - in antigen presenting cells (APCs) is associated with more robust activation of T cells. Interestingly, tumor onset in the MMTV-Neu transgenic mouse model of breast cancer is significantly delayed in Fes-/-, and this was associated with increased frequency of T and B lymphocytes in the premalignant mammary glands. These observations suggest that Fes contributes to the regulation of signaling downstream from the MHC-I and TLR receptors such that Fes disruption in TLR-engaged APCs would lead to enhanced activation of CD8+ T cells through increased Signal 3 from the T-cell receptor-engaged APCs. Using a lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) model of immune activation we show that LPS stimulated Fes-/- macrophages promote more robust activation of CD8+ T cells than Fes+/+ macrophages. Furthermore, LPS stimulated Fes-/- macrophages show increased phosphorylation of TBK-1 and IRF-3. We also observed that Fes co-localizes with MHC-I in dynamic vesicular structures within macrophages. These observations are consistent with a model where Fes regulates Signal 3 in APCs through roles in cross-talk between MHC-I and the NF-kB and IRF-3 signaling pathways. This suggests that Fes plays an immune checkpoint role at the level of Signal 3, and that Fes inhibition could promote tumor immunity through increased Signal 3 driven T cell activation. Citation Format: Faizah Mesfer Alotaibi, Connie Zhang, Sam Basta, Peter A. Greer. An immune modulatory role for the Fes protein tyrosine kinase. [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: Tumor Angiogenesis and Vascular Normalization: Bench to Bedside to Biomarkers; Mar 5-8, 2015; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2015;14(12 Suppl):Abstract nr B05.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
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