A POT1 mutation implicates defective telomere end fill-in and telomere truncations in Coats plus
Notice bibliographique
Résumé
Coats plus (CP) can be caused by mutations in the CTC1 component of CST, which promotes polymerase α (polα)/primase-dependent fill-in throughout the genome and at telomeres. The cellular pathology relating to CP has not been established. We identified a homozygous POT1 S322L substitution (POT1(CP)) in two siblings with CP. POT1(CP)induced a proliferative arrest that could be bypassed by telomerase. POT1(CP)was expressed at normal levels, bound TPP1 and telomeres, and blocked ATR signaling. POT1(CP)was defective in regulating telomerase, leading to telomere elongation rather than the telomere shortening observed in other telomeropathies. POT1(CP)was also defective in the maintenance of the telomeric C strand, causing extended 3' overhangs and stochastic telomere truncations that could be healed by telomerase. Consistent with shortening of the telomeric C strand, metaphase chromosomes showed loss of telomeres synthesized by leading strand DNA synthesis. We propose that CP is caused by a defect in POT1/CST-dependent telomere fill-in. We further propose that deficiency in the fill-in step generates truncated telomeres that halt proliferation in cells lacking telomerase, whereas, in tissues expressing telomerase (e.g., bone marrow), the truncations are healed. The proposed etiology can explain why CP presents with features distinct from those associated with telomerase defects (e.g., dyskeratosis congenita).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».