Abstract 256: Activation of Cell Surface GRP78 by Anti-GRP78 Autoantibodies Accelerates Lesion Development by Promoting Endothelial Cell Activation
Notice bibliographique
Résumé
Damage to the endothelium is an important contributor to the initiation and progression of atherosclerosis. GRP78 is a molecular chaperone localized to the endoplasmic reticulum (ER) in healthy cells that functions to assist in the correct folding of newly synthesized proteins and to prevent aggregation of folding intermediates. In addition, GRP78 is also present as a transmembrane protein on the surface of lesion-resident endothelial cells. Surface GRP78 is known to act as a membrane signaling receptor in cancer cells and is activated by anti-GRP78 autoantibodies isolated from the serum of cancer patients. We have demonstrated previously that high levels of anti-GRP78 autoantibodies accelerate lesion development in apoE -/- mice. However, the role of anti-GRP78 autoantibody activation of cell surface GRP78 on endothelial cells and how this contributes to atherogenesis is unknown. The objective of this study is to identify factors that mediate surface GRP78 expression on endothelial cells and to determine the mechanism by which surface GRP78 activation on endothelial cells contributes to atherogenesis. Here we demonstrate that induction of ER stress by tunicamycin increased surface GRP78 expression in cultured human aortic endothelial cells. We also show that activation of surface GRP78 on endothelial cells by anti-GRP78 autoantibodies significantly increases gene expression of the adhesion molecules ICAM-1 and VCAM-1. Pretreatment of these cells with a calcium chelator or an inhibitor of NF-B activation attenuated the anti-GRP78 autoantibody-induced promotion of ICAM-1 and VCAM-1. Our results suggest that signaling through cell surface GRP78 can activate intracellular pathways that contribute to endothelial cell activation, an important initiating event in atherogenesis. These findings further our understanding of the role of anti-GRP78 autoantibodies and the activation of surface GRP78 in endothelial cell function and lesion development. Furthermore, inhibiting the interaction of anti-GRP78 autoantibodies with surface GRP78 could present a novel therapeutic strategy to modulate lesion growth and thereby reduce the risk for atherosclerosis and cardiovascular disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,013 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».