IL-10 Controls Early Microglial Phenotypes and Disease Onset in ALS Caused by Misfolded Superoxide Dismutase 1
Notice bibliographique
Résumé
While reactive microgliosis is a hallmark of advanced stages of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), the role of microglial cells in events initiating and/or precipitating disease onset is largely unknown. Here we provide novel in vivo evidence of a distinct adaptive shift in functional microglial phenotypes in preclinical stages of superoxide dismutase 1 (SOD1)-mutant-mediated disease. Using a mouse model for live imaging of microglial activation crossed with SOD1(G93A) and SOD1(G37R) mouse models, we discovered that the preonset phase of SOD1-mediated disease is characterized by development of distinct anti-inflammatory profile and attenuated innate immune/TLR2 responses to lipopolysaccharide (LPS) challenge. This microglial phenotype was associated with a 16-fold overexpression of anti-inflammatory cytokine IL-10 in baseline conditions followed by a 4.5-fold increase following LPS challenge. While infusion of IL-10R blocking antibody, initiated at day 60, caused a significant increase in markers of microglial activation and precipitated clinical onset of disease, a targeted overexpression of IL-10 in microglial cells, delivered via viral vectors expressed under CD11b promoter, significantly delayed disease onset and increased survival of SOD1(G93A) mice. We propose that the high IL-10 levels in resident microglia in early ALS represent a homeostatic and compensatory "adaptive immune escape" mechanism acting as a nonneuronal determinant of clinical onset of disease. Significance statement: We report here for the first time that changing the immune profile of brain microglia may significantly affect clinical onset and duration of disease in ALS models. We discovered that in presymptomatic disease microglial cells overexpress anti-inflammatory cytokine IL-10. Given that IL-10 is major homeostatic cytokine and its production becomes deregulated with aging, this may suggest that the capacity of microglia to adequately produce IL-10 may be compromised in ALS. We show that blocking IL-10 increased inflammation and precipitated clinical disease onset, whereas overexpression of IL-10 in microglia using a gene therapy approach significantly delayed disease onset and increased survival of ALS mice. Based on our results, we propose that targeted overexpression of IL-10 in microglia may have therapeutic potential in ALS.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».