Discovery of<i>cis</i>-<i>N</i>-(1-(4-(Methylamino)cyclohexyl)indolin-6-yl)thiophene-2-carboximidamide: A 1,6-Disubstituted Indoline Derivative as a Highly Selective Inhibitor of Human Neuronal Nitric Oxide Synthase (nNOS) without Any Cardiovascular Liabilities
Notice bibliographique
Résumé
A series of 1,6-disubstituted indoline derivatives were synthesized and evaluated as inhibitors of human nitric oxide synthase (NOS) designed to mitigate the cardiovascular liabilities associated with previously reported tetrahydroquinoline-based selective neuronal NOS inhibitors due to higher lipophilicity ( J. Med. Chem. 2011 , 54 , 5562 - 5575 ). This new series produced similar potency and selectivity among the NOS isoforms and was devoid of any cardiovascular liabilities associated with QT prolongation due to hERG activity or endothelial NOS mediated vasoconstriction effect. The SAR studies led to the identification of cis-45, which was shown to reverse thermal hyperalgesia in vivo in the spinal nerve ligation model of neuropathic pain with excellent safety profile (off-target activities at 80 CNS related receptors/ion channels/transporters). The results presented in this report make cis-45 as an ideal tool for evaluating the potential role of selective nNOS inhibitors in CNS related disorders where excess NO produced by nNOS is thought to play a crucial role.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».