Trastuzumab-deBouganin Conjugate Overcomes Multiple Mechanisms of T-DM1 Drug Resistance
Notice bibliographique
Résumé
The development of antibody drug conjugates has provided enhanced potency to tumor-targeting antibodies by the addition of highly potent payloads. In the case of trastuzumab-DM1 (T-DM1), approved for the treatment of metastatic breast cancer, the addition of mertansine (DM1) to trastuzumab substantially increased progression-free survival. Despite these improvements, most patients eventually relapse due to complex mechanisms of resistance often associated with small molecule chemotherapeutics. Therefore, identifying payloads with different mechanisms of action (MOA) is critical for increasing the efficacy of targeted therapeutics and ultimately improving patient outcomes. To evaluate payloads with different MOA, deBouganin, a deimmunized plant toxin that inhibits protein synthesis, was conjugated to trastuzumab and compared with T-DM1 both in vitro and in vivo. The trastuzumab-deBouganin conjugate (T-deB) demonstrated greater potency in vitro against most cells lines with high levels of Her2 expression. In addition, T-deB, unlike T-DM1, was unaffected by inhibitors of multidrug resistance, Bcl-2-mediated resistance, or Her2-Her3 dimerization. Contrary to T-DM1 that showed only minimal cytotoxicity, T-deB was highly potent in vitro against tumor cells with cancer stem cell properties. Overall, the results demonstrate the potency and efficacy of deBouganin and emphasize the importance of using payloads with different MOAs. The data suggest that deBouganin could be a highly effective against tumor cell phenotypes not being addressed by current antibody drug conjugate formats and thereby provide prolonged clinical benefit.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».