Multistage Screening Reveals Chameleon Ligands of the Human Farnesyl Pyrophosphate Synthase: Implications to Drug Discovery for Neurodegenerative Diseases
Notice bibliographique
Résumé
Human farnesyl pyrophosphate synthase (hFPPS) is the gate-keeper of mammalian isoprenoids and the key target of bisphosphonate drugs. Bisphosphonates suffer from poor "drug-like" properties and are mainly effective in treating skeletal diseases. Recent investigations have implicated hFPPS in various nonskeletal diseases, including Alzheimer's disease (AD). Analysis of single nucleotide polymorphisms in the hFPPS gene and mRNA levels in autopsy-confirmed AD subjects was undertaken, and a genetic link between hFPPS and phosphorylated tau (P-Tau) levels in the human brain was identified. Elevated P-Tau levels are strongly implicated in AD progression. The development of nonbisphosphonate inhibitors can provide molecular tools for validating hFPPS as a therapeutic target for tauopathy-associated neurodegeneration. A multistage screening protocol led to the identification of a new monophosphonate chemotype that bind in an allosteric pocket of hFPPS. Optimization of these compounds could lead to human therapeutics that block tau metabolism and arrest the progression of neurodegeneration.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».